L'opera sicuramente più emblematica e famosa dell'artista è "La zattera della Medusa", esposta al Museo del Louvre a Parigi. L'idea del quadro gli venne in seguito ad una notizia di cronaca che lo lasciò scioccato e segnò il suo animo sensibile alla sofferenza umana. Nel 1816, a largo della Mauritiana, una nave, la Medusa per l'appunto, affondò a causa di decisioni sbagliate da parte dei comandanti. I passeggeri furono imbarcati sulle scialuppe, ma 147 di questi non trovarono posto, e furono imbarcate su una zattera di fortuna.